Pharmazeutische Regulierungsangelegenheiten: Open Access

Es wurde eine Immuntherapie auf Basis dendritischer Zellen (DC) gegen verschiedene Krebsarten entwickelt. Um regenerative Medizin und Zelltherapie in Japan zu entwickeln und zu fördern, sind seit dem 25. November 2014 das Gesetz zur Sicherheit regenerativer Medizin und das überarbeitete Arzneimittelgesetz in Kraft. Die therapeutische Impfung mit aktiven DCs wurde im Rahmen dieses Rechtsrahmens evaluiert. Krebsimpftherapien mit aus autologen Monozyten gewonnenen reifen DCs sind hauptsächlich auf das Vorhandensein tumorassoziierter Antigene zurückzuführen. Klinische Studien und Versuche sollten gemäß der Gesetzgebung zur Zulassung von DC-basierten Krebstherapien oder DC-Impfstoffprodukten durchgeführt werden. In Bezug auf DC-basierte Impfungen und Impfstoffprodukte für den klinischen Gebrauch können folgende Fragen aufgeworfen werden: 1) Herstellung von DCs gemäß dem Standardgrad der Herstellungspraxis für gute gen-, zelluläre und gewebebasierte Produkte (GCTP); 2) Peptide, die auf krebsassoziierte Antigene für alle Krebspatienten abzielen; 3) Qualität immunologischer Analysen als Proof of Concept; und 4) Optimierung von DC-Impfstoffen als Ergänzung zu Chemotherapeutika und/oder Strahlentherapie, um potenzielle Biomarker für die Reaktion vorherzusagen. Klinische Studien der Phase II, die vom Advanced Medical Care System abgedeckt werden, würden mit DC-Impfstoffen durchgeführt, die mit Wilms-Tumor-1-spezifischen MHC-Klasse-I/II-restringierten Epitopen für Bauchspeicheldrüsenkrebs gepulst sind. Die mit neuer Technologie konzipierte klinische Studie könnte die Wirksamkeit von DC-Impfstoffen in Kombination mit optimierten Therapien aufzeigen. Dies wäre für die Entwicklung einer personalisierten Therapie für Krebspatienten relevant.

Der Rechtsrahmen für die Arzneimittelgesetzgebung in der Europäischen Union ist komplex, aber in seinen Grundsätzen klar definiert. Das Hauptziel besteht darin, die öffentliche Gesundheit zu schützen. Die Regulierung (traditioneller) pflanzlicher Arzneimittel wird durch Verordnungen, Richtlinien und wissenschaftliche Leitlinien abgedeckt, um Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten. Die pharmazeutischen Qualitätskriterien für pflanzliche Arzneimittel sind in der geänderten Richtlinie 2001/83/EG und der Richtlinie 2003/63/EG definiert und durch mehrere wissenschaftliche Leitlinien ergänzt, die sicherstellen, dass alle pflanzlichen Arzneimittel auf dem europäischen Markt nur von autorisierten Herstellern hergestellt oder importiert werden, die auch die von der Gemeinschaft übernommene gute Herstellungspraxis eingehalten haben. Dies führt zu qualitativ hochwertigen pflanzlichen Substanzen, pflanzlichen Zubereitungen und pflanzlichen Arzneimitteln, die je nach Wirksamkeitsdaten über verschiedene Antragsarten auf den Markt gebracht werden können: vollständige Antragsstellung, allgemein anerkannte Verwendung oder traditionelle Verwendung. Dieser Artikel bietet einen aktualisierten Überblick über die spezifischen Merkmale dieser Arzneimittelgruppen, bevor ihnen eine Marktzulassung erteilt wird.

Die Zukunft der Forschung im Bereich der Hernienbehandlung wird sich hauptsächlich in zwei Richtungen bewegen. Die erste ist die genetische Forschung, die sich auf das Ziel konzentriert, das Auftreten von Hernien zu verhindern. Die zweite (und realistischere) befasst sich mit der Einführung einer neuen Generation von Biomaterialien und Operationstechniken, die die Aggressivität bei der Hernienreparatur minimieren, die Operationszeit verkürzen und die postoperative Genesung dieser Patienten erleichtern. In dieser zweiten Aktionslinie erscheinen die wichtigsten Fortschritte auf dem Gebiet der minimalinvasiven Techniken und Materialien zur Reparatur der Hernienpathologie.

Die Entwicklung der Materialien, die derzeit in der Hernienchirurgie eingesetzt werden, konzentrierte sich fast ausschließlich auf Verbesserungen der Siebe, Beschichtungen und Fixierungsmethoden. Man ist nun an dem Punkt angelangt, an dem man versucht, diese Konzepte zu vereinen und neue selbstklebende Netze und beschichtete Netze aus verschiedenen Materialien zu entwickeln, die Verbesserungen aus beiden Forschungsbereichen vereinen.

Selbst bei Verwendung vegetativer Zellen kann in den Arbeiten von Ingenieurforschern zur Gasplasma-Sterilisation ein Tailing-Phänomen in den Überlebenskurven beobachtet werden. Dies weist darauf hin, dass nicht einmal eine Desinfektion erreicht wurde. Per Definition ist Sterilisation ein Prozess, der alle Arten von Mikroorganismen abtötet, einschließlich Bakteriensporen und vegetativer Zellen. Im Gegensatz dazu tötet Desinfektion nur vegetative Zellen und keine Bakteriensporen. Das Tailing einer Überlebenskurve wird häufig durch Verklumpen des biologischen Indikators (BI) verursacht, und Ingenieurforscher, die ihren eigenen BI ohne kritisches Wissen, geeignete Techniken und vertrauliches Know-how zur Vermeidung solcher Verklumpungen herstellen, veröffentlichen häufig nichtlineare Überlebenskurven. Die Herstellung einer Monoschicht BI ist selbst für BI-Hersteller eine ziemlich schwierige Aufgabe und erfordert geschützte Informationen. Daher sollten Ingenieurforscher im Handel erhältlichen BI kaufen. Unter den auf dem Markt erhältlichen BIs empfehle ich den Kauf von BI von Merck Co., da die Verklumpung auf der Grundlage der Ergebnisse der Rasterelektronenmikroskopie (SEM) als minimal eingestuft wurde. Wenn ein solches Tailing-Phänomen beobachtet wird, kann kein SAL von 10 ^-6 erreicht werden. Daher kann kein D-Wert (dezimaler Reduktionswert) bestimmt werden und die Belichtungszeit für eine 9- oder 12-log-Reduktion bleibt undefiniert. Der D-Wert muss aus der geraden Linie einer 9-log- oder 12-log-Reduktionsüberlebenskurve bestimmt werden, und es kann nur einen D-Wert pro Mikroorganismus geben; es gibt nie mehr als einen D-Wert pro Mikroorganismus. Der BI ist definiert als der Mikroorganismus, der gegenüber dem verwendeten Sterilisationsverfahren am tolerantesten ist (normalerweise Bakteriensporen). Wenn der BI abgetötet wird, kann daher davon ausgegangen werden, dass auch andere Verunreinigungen (Mikroorganismen) abgetötet werden. Daher ist die Verwendung eines BI in Validierungsstudien zur Sterilisation und bei Routinekontrollen unerlässlich. In diesem Artikel werden Strategien zur Vermeidung von Verklumpungen und Tailing-Phänomenen sowie zum Erreichen eines SAL von 10 ^{-6 erörtert.}

Es gibt sehr viele ISO-Dokumente, die für Validierungsstudien und Routinekontrollen verstanden und genutzt werden müssen. Ein biologischer Indikator (BI) ist zur Durchführung von Sterilisationsvalidierungen und Routinekontrollen unverzichtbar. ISO 11138-1 und ISO 14161 sind die wichtigsten Dokumente, die von BI-Herstellern bzw. BI-Anwendern einzuhalten sind. Gemäß ISO 11138-1 müssen BI-Hersteller einen BI mit 10 ⁶ KBE/Träger als Ausgangspopulation für Validierungsstudien verwenden. Für Routinekontrollen ist die Verwendung einer Ausgangspopulation von 10 ⁵ KBE/Träger gemäß ISO 11138-1 zulässig. Gemäß ISO 14161 müssen BI-Anwender BI-Hersteller nicht imitieren und BIs mit weniger als 10 ⁶ KBE/Träger sind für die Verwendung in Validierungsstudien und Routinekontrollen zugelassen. Gemäß ISO 14161 muss für BI-Anwender die Ausgangspopulation für Validierungsstudien und Routinekontrollen identisch sein. Für BI-Anwender gibt es vier Arten von Verfahren zur Sterilisationsvalidierung und Routinekontrolle. Dies sind die Halbzyklus-, Overkill-, kombinierte BI/Bioburden-Methode und die absolute Bioburden-Methode. Gemäß ISO 11138-1 muss von BI-Herstellern für Validierungsstudien ein BI mit einer Anfangspopulation von 106 ^KBE /Träger verwendet werden, BI-Anwender können sich jedoch dafür entscheiden, ein handelsübliches BI mit mehr als 103 KBE/Träger als BI für Validierungsstudien und Routinekontrollen zu verwenden, wie in ISO 14161 beschrieben. Der genehmigte SAL wurde mit 10 ^-6 definiert und gilt sowohl für BI-Anwender als auch für BI-Hersteller unverändert. Daher muss die Überlebenskurve von einer Anfangspopulation von 106 ^KBE (koloniebildende Einheit)/Träger bis zu einem SAL von 10 ^-6 gerade sein, und ein Tailing ist, wie unten beschrieben, nicht zulässig (ISO 11138-1). Das für die Gasplasma-Sterilisation verwendete BI, Sporen von Geobacillus stearothermophilus ATCC 7953, weist Eigenschaften auf, die nicht zum Tailing-Phänomen führen. Eine lineare Überlebenskurve wird von einer Anfangspopulation von 10 ⁶ KBE/Träger bis zu einem SAL von 10 ^-6 für alle getesteten Sterilisationsverfahren erhalten, was zeigt, dass die Inaktivierungskinetik erster Ordnung ist und die Berechnung des D-Werts (Dezimalreduktion) aus der Dosis oder der Zeit bis zur Abnahme um 1 log ermöglicht. Chemische Indikatoren (CI) sind nicht für die Verwendung in Validierungsstudien zugelassen; nur die Verwendung von BI ist zugelassen. CIs sind nur für die Verwendung als unterstützende Methode während der Routinekontrolle gemäß ISO 11140-1 und 14161 zugelassen. Nur ein BI ist sowohl für Validierungsstudien als auch für die Routinekontrolle gemäß ISO 14161 zugelassen.

Die Pharmaindustrie entwickelt sich zu einem bedeutenden Industriezweig mit enormem Potenzial für die Bereitstellung innovativer Medikamente zur Behandlung lebensbedrohlicher Krankheiten sowie für die Bereitstellung kostengünstiger generischer Alternativen von höchster Qualität. Daher ist dieser Sektor nicht nur dafür verantwortlich, die Gesundheit der Gesellschaft, insbesondere der Entwicklungsländer, zu stärken, sondern er ist aus geschäftlicher Sicht auch ein wettbewerbsfähiger und dennoch profitabler Sektor. Derzeit konzentriert sich die Pharmaindustrie vor allem darauf, die Messlatte für Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit der auf dem Weltmarkt angebotenen Arzneimittel höher zu legen . Produktqualität, Preis der Rohstoffe [API (aktiver pharmazeutischer Inhaltsstoff) und Hilfsstoffe] und Wettbewerb um die Marktrendite sind entscheidende Faktoren, die die Langlebigkeit oder Existenz und Rentabilität eines Unternehmens auf dem überfüllten Pharmamarkt bestimmen. Daher wird diesen kritischen Faktoren von den Arzneimittelherstellern besondere Beachtung geschenkt. Der aktive pharmazeutische Inhaltsstoff (API) ist der Hauptbestandteil eines Arzneimittels, der die Endkosten des Arzneimittels sowie den vom Unternehmen erzielten kommerziellen Gewinn bestimmt. Die meisten großen Generikahersteller verfügen über eine eigene Produktionsanlage für API und ziehen es daher möglicherweise nicht vor, im Rahmen ihres Generikaentwicklungsplans unabhängige API-Lieferanten zu prüfen, um zusätzliche API zu beschaffen. Im Gegensatz dazu sind Generikahersteller , die die API nicht selbst synthetisieren, bei der Beschaffung der API auf externe und unabhängige API-Hersteller angewiesen. Solche Generikahersteller müssen geeignete API-Lieferanten auswählen, indem sie einen risikoaversen Ansatz verfolgen. Dieser Artikel bietet eine fundierte und umfassende Diskussion über die primären und alternativen Auswahlprozesse für API-Lieferanten für Generikahersteller. Dieser API-Lieferantenauswahlprozess kann in mehrere Phasen unterteilt werden, darunter eine vorläufige Bewertung, eine Dokumentenprüfung, eine Probenanalyse, eine Prüfung vor Ort oder außerhalb, eine Ergebnisbewertung und die endgültige Genehmigung oder Ablehnung. Dieser API-Auswahlprozess umfasst die erwartete produktspezifische Risikobewertung in Bezug auf API-Eigenschaften, Spezifikationen, Analyseergebnisse, Beobachtungen bei der Dokumentenprüfung und Inspektionsergebnisse. Ein Generikahersteller kann einen alternativen API-Lieferanten wählen oder den bestehenden API-Lieferanten entweder während der Entwicklungsphase oder nach der Entwicklung des Arzneimittels wechseln. Generikahersteller sollten ihre Entwicklungsaktivitäten überarbeiten, wenn während der Entwicklungsphase ein Wechsel des API-Lieferanten erfolgt. Bei einem Wechsel des API-Lieferanten oder der Aufnahme eines alternativen API-Lieferanten müssen die SUPAC-Richtlinien für den US-Markt und die VARIATION-Anmeldeverfahren für den europäischen Markt befolgt werden.