Zeitschrift für Nephrologie und Therapeutik

Pseudohypoaldosteronismus Typ II (PHAII) – Eine seltene Ursache für Hyperkaliämie und Bluthochdruck – John K. Healy – Universität Sydney

Abstract

John K Healy

Die Untersuchung von PHAII hat zu einer deutlichen Erweiterung des Wissens über den Elektrolythaushalt im distalen Nierentubulus geführt, der die kritische endgültige Harnzusammensetzung steuert. Diese Krankheit, die vom Säuglingsalter bis ins späte Erwachsenenalter auftritt, ist durch Hyperkaliämie mit bis zu 9 mmol/l Plasma-K+ trotz normaler glomerulärer Filtrationsrate gekennzeichnet. Die Hyperkaliämie führt zu einer Azidose, die manchmal so schwerwiegend ist, dass das Wachstum begrenzt ist. Hyperkalziurie und Nierensteine ??können auftreten. 75 % der Patienten leiden an Bluthochdruck. Das Plasma-Renin ist erniedrigt und das Plasma-Aldosteron ist niedrig normal. Auch wenn bei der Erstuntersuchung normotensiv ist, entwickelt sich Bluthochdruck im Allgemeinen im Laufe von etwa 30 Jahren. Der Bluthochdruck ist mit einer erhöhten Na+- und Cl--Rückresorption durch den Na+-Cl-Cotransporter (NCC) im distalen konvolutierten Tubulus (DCT) verbunden. Obwohl PHAII häufig familiär gehäuft auftritt, sind 36 % der Fälle von PHAII ein De novo. Die Hyperkaliämie wird beim Menschen (a) einer Unterdrückung der K+-Sekretion im äußeren Nierenmark (ROMK) oder (b) einer erhöhten Chlorid-(Cl-)-Rückresorption (ein Cl--Shunt) zugeschrieben, die den Grad der Negativität an der Stelle der K+-Sekretion im Austausch gegen Na+ an den epithelialen Na+-Kanälen (ENaC) senkt, oder (c) einer verringerten Na+-Zufuhr zum ENaC im späten distalen Nephron, die die K=-Sekretion an dieser Stelle verringert. Im Jahr 2000 entdeckten Genetiker bei Ratten eine Serin-Threonin-Kinase, die sie WNK1 nannten, weil ihr am üblichen katalytischen Punkt Lysin fehlte (ohne Lysin (=K)), und bald wurden die WNKs 2, 3 und 4 gefunden. Beim Menschen sind Mutationen von WNK 1 und 4 (WNK 1 und 4) im distalen Nephron an der kritischen Stelle der Elektrolythomöostase lokalisiert und verursachen PHAII, da sie keine Unterdrückung des NCC bewirken, was die Funktion normaler WNK ist. Schließlich wurde festgestellt, dass Mutationen in WNK1 und WNK4 13 % von PHAII verursachen. Kürzlich wurde ein weiteres System, das den distalen Elektrolythaushalt reguliert, genannt Cullin 3 und Kelch-like3, in einem E3-Ubiquitinierungsligasekomplex im distalen Nephron gefunden, und Mutationen dieser (CUL3 und KLHL3) verursachen 79 % von PHAII. Der klinische Schweregrad von PHAII ist in absteigender Reihenfolge CUL3, rezessives KLHL3, dominantes KLHL3, WNK4 und WNK1. CUL3 und KLHL3 blockieren die Ubiquitinierung (Entfernung zum Abbau) von WNK4, dessen Ansammlung eine Unterdrückung von ROMK bewirkt und so eine Hyperkaliämie wie im Mechanismus (a) oben verursachen kann. Mutantes WNK4 stimuliert auch die Cl--Reabsorption durch den parazellulären Weg, was (b) oben unterstützt. Obwohl eine Überaktivität des NCC zunächst die Na+-Zufuhr zum ENaC verringern kann, wie in (c) oben, wäre die Na+-Zufuhr zum ENaC in einem stabilen Zustand normal, und Natriumsulfat- und Natriumbikarbonat-Infusionsstudien mit reichlicher Zufuhr von Na+ zum ENaC konnten nicht einmal eine quantitativ normale kaliuretische Reaktion liefern, was das Argument für (c) oben schwächt. Thiazide sind die wirksamste Behandlung von PHAII, da sie das NCC hemmen. Bei regelmäßiger Anwendung verursachen sie eine leichte Hypovolämie, die die Freisetzung des antidiuretischen Hormons verursachen kann, und dies ist ein starker Stimulator der K+-Sekretion.dDAVP kehrt die Hyperkaliämie von PHAII rasch um und wurde erfolgreich zur Behandlung dieser Erkrankung eingesetzt. Eine Na+-Restriktion sollte mit Vorsicht angewendet werden, da sie in einigen Studien den Plasma-K+-Spiegel erhöht hat, während sie ihn in anderen Studien reduzierte oder keine Wirkung hatte. Falls dennoch eine K+-Restriktion in der Ernährung erforderlich ist, kann sie wirksam sein.