Zeitschrift für Nephrologie und Therapeutik

Angeborene Nephronreduktion mit Astrindefekt führt zu fortschreitender Nierenfibrose und Glomerulosklerose – Hidenori Yasuda – Nippon Veterinary and Life Science University

Abstract

Hidenori Yasuda

Die Anzahl der Nephrone variiert bei verschiedenen Säugetierarten. Bei Nierenerkrankungen mit reduzierter Nephronmasse regenerieren sich die Nephrone nie, da reife Nieren bereits ihre Stammzellen verlieren. Kürzlich wurde berichtet, dass das Geburtsgewicht mit der Nephronmasse zusammenhängt. Das niedrige Geburtsgewicht führt zu einer reduzierten Nephronzahl und einem hohen Risiko für chronische Nierenerkrankungen (CKD). Daher wird angenommen, dass die Pathogenese von CKD, die durch eine Nephronreduktion verursacht wird, für die Prognose solcher CKD-Patienten wichtig ist. Daher konzentrierten wir uns auf hypoplastische Nieren (HPK) mit 80 % Nephronreduktion bei betroffenen Ratten des Stamms HGNII. Die betroffenen HPK-Ratten weisen eine Funktionsverlustmutation auf dem Gen auf, das ein Mikrotubuli-assoziiertes Protein, Astrin, kodiert. Obwohl berichtet wurde, dass Astrin für die mitotische Progression in HeLa-Zellen erforderlich ist, ist die In-vivo-Funktion von Astrin, insbesondere bei der Nierenentwicklung, und seine Beteiligung an Nierenerkrankungen noch nicht nachgewiesen worden. Basierend auf unseren früheren Berichten (NDT 2005; 20: 1362-9, Pediatric Nephrol 2006; 21: 637-42, Congenit Anom (Kyoto) 2007; 47: 34-44) haben wir die Hypothese aufgestellt, dass der Astrin-Defekt mit der Entwicklung und Prognose von CKD in Zusammenhang stehen könnte. In der vorliegenden Studie haben wir den Verlauf von CKD bei HPK-Ratten im Alter von 5-30 Wochen immunhistologisch untersucht. Bei HPK-Ratten im Alter von 5 Wochen war der Glomerulus bereits hypertrophiert und wies eine Infiltration von Makrophagen, erhöhte TGF-β- und Fibronektinwerte und eine Abschuppung von Podozyten auf (Diskontinuität der Podocin-Färbung im Glomerulus). Im betroffenen Glomerulus fanden wir im Alter von 20 Wochen danach hohe Konzentrationen von PDGF und seinem Rezeptor, eine Zunahme von Mesangialzellen und extrazellulären Matrizen (ECMs), einschließlich Kollagen Typ 1, Kollagen Typ 4 und Fibronektin, sowie einen epithelial-mesenchymalen Übergang in der Bowman-Kapsel. Im Interstitium von HPK fanden wir in allen untersuchten Wochen eine Zunahme von PDGF-Rezeptor-β-positiven Fibroblasten und 10 Wochen danach α-SMA-positive Myofibroblasten, was auf den Übergang von Fibroblasten zu Myofibroblasten hinweist. Dann beobachteten wir eine altersbedingte Ansammlung von ECMs mit erhöhten PDGF-Konzentrationen. In Verbindung mit diesen Veränderungen beobachteten wir hämatologische Symptome einer Nierenfunktionsstörung mit altersbedingter Verschlechterung. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine angeborene 80-prozentige Nephronreduktion aufgrund von Astrinverlust zu fortschreitender Nierenfibrose und Glomerulosklerose führt und dass eine genetische Astrinanomalie einer der möglichen Risikofaktoren für CKD ist. Kürzlich wurde berichtet, dass Astrin ein negativer mTOR-Regulator der Stressreaktion in HeLa-Zellen ist (Cell 2013; 154: 859-74). Wir werden die Möglichkeit diskutieren, dass Astrin mit der embryonalen Pathogenese von HPK in Zusammenhang steht.