Zeitschrift für Blut und Lymphe

Das Zielprotein Arginin-Methyltransferase 1 blockiert die durch die RBM15-MKL1-Fusion initiierte Transformation menschlicher Stammzellen

Abstract

Jin S., Yao Z., Mi Y., Wang H., Yao S., Song J., Zhang P., Zhang J., Zhou W., Ma J., Guo Y. und Liu Y.*

Ziel: Die Chromosomentranslokation t (1;22), die das RBM15-MKL1-Fusionsgen erzeugt, wird in etwa 10 % der Fälle akuter Megakaryoblastenleukämie bei Kindern gefunden. Da die Herunterregulierung von PRMT1 für die Differenzierung von Megakaryozyten entscheidend ist, schlagen wir die Verwendung des PRMT1-Inhibitors Furamidin vor, um RBM15-MKL1-transformierte menschliche Nabelschnurblutzellen zur Differenzierung von Megakaryozyten anzuregen. Materialien und Methoden: Menschliche CD34+-Zellen wurden aus Nabelschnurblut mit Anti-CD34-Magnetkügelchen gereinigt. Lentivirus-infizierte CD34+-Zellen wurden mittels Durchflusszytometrie sortiert. Der Methylcellulose-Kolonie-Replattierungstest wurde durchgeführt, um die Transformationseffizienz zu bewerten. Die Zelllebensfähigkeit wurde mithilfe eines CellTiter-Glo®-Testkits zur lumineszierenden Zelllebensfähigkeit berechnet. Ergebnisse: Die gleichzeitige Transduktion von RBM15-MKL1 und MPLW515L, einem mutierten MPL-Gen, das bei AMKL-Patienten gefunden wurde, in menschliche CD34+-Zellen führte zu langfristigem Wachstum in Gegenwart eines Zytokin-Mix, der eine Population hämatopoetischer Stammprogenitorzellen aufrechterhält. Eine erhöhte Expression von PRMT1 wurde in Zellen festgestellt, die mit RBM15-MKL1 zusammen mit MPLW515L transduziert wurden. Der PRMT1-Inhibitor Furamidin (auch bekannt als DB75) kehrte die Hemmung der RBM15-MKL1-vermittelten megakaryozytischen Differenzierung um und behinderte die Replattierungsfähigkeit der transformierten Zellen. Schlussfolgerung: PRMT1 erleichtert die durch RBM15-MKL1 induzierte Transformation, und die Hemmung der PRMT1-Aktivität fördert die MK-Differenzierung. Da Furamidin in klinischen Studien zur Behandlung von Trypanosomiasis eingesetzt und als sicher erwiesen wurde, könnte die Verwendung von Furamidin zur Behandlung von AMKL eine neue Heilungsoption für RBM15-MKL1-assoziierte Leukämie sein.